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Normas de prácticas de laboratorio: monitorización de fármacos antiepilépticos Ann Warner 1. a. Michael Privitera 2 y David Bates 3 1 Departamentos de Medicina Patología y Laboratorio 2 y Neurología de la Universidad de Cincinnati Medical Center, apartado de correos Box 670714, Cincinnati, OH 45267 a 0714. 3 División de Medicina General y Atención Primaria, Departamento de Medicina, Hospital Brigham y de Mujeres de Boston, MA 02115. ↵ un Autor para la correspondencia. Fax 513-558-2276; e-mail ann. warner@uc. edu Abstracto La discusión y el desarrollo de normas para un apropiado seguimiento llevado a las siguientes recomendaciones clave para el pedido, toma de muestras y el análisis de los fármacos antiepilépticos: Monitoreo por lo general debe hacerse sobre muestras mínimas en estado estacionario después de que se haya alcanzado y siempre con una indicación médica adecuada; concentraciones no en estado estacionario pueden estar indicados en situaciones seleccionadas. El seguimiento de la fenitoína libre y ácido valproico libre está indicado en situaciones específicas y se debe hacer en el suero. El metabolito de la primidona, fenobarbital, debe medirse simultáneamente con fármaco original, pero el metabolito activo de la carbamazepina no necesita ser monitoreado a menos que el paciente presenta una respuesta tóxica inusual que no se puede explicar de otro modo. Los ensayos usados para la monitorización de fármacos antiepilépticos deben mostrar un CV a largo plazo de 5%. Subtherapeutic y concentraciones de fármaco supraterapéuticas deben ser investigadas de forma regular como parte de un proceso de aseguramiento de la calidad. La epilepsia es una de las más comunes las disfunciones del sistema nervioso, con una prevalencia de 2 millones de personas afectadas en los EE. UU. (1). Los pacientes con epilepsia son a menudo no cumplen las normas o incompletamente compatible con sus regímenes de medicación para una variedad de razones. Los efectos de la terapia antiepiléptica pueden evaluarse sólo a través de la evaluación de la frecuencia de convulsiones del paciente, un proceso a veces mucho tiempo, especialmente si las convulsiones son poco frecuentes. Fármacos para los que se han establecido relaciones entre la concentración de la sangre y el efecto terapéutico pueden ser evaluados a través del uso de la monitorización terapéutica, que puede determinar rápidamente si el paciente ha alcanzado la concentración de fármaco deseada. Esto ayuda a acelerar el proceso de establecer un régimen de medicamentos para un paciente individual. El seguimiento también es útil en este tipo de fármacos, ya que a veces es difícil diferenciar entre la toxicidad del fármaco y la enfermedad no controlada. Cuando se realiza el seguimiento, los rangos terapéuticos que se han establecido para los medicamentos de esta clase deben usarse sólo como guías. Varios artículos indican que un uso estricto de los puntos de corte de rango terapéutico para clasificar a los pacientes como subterapéuticas, terapéuticos o tóxicos se traducirá en un número considerable de errores de clasificación (2) (3). Una concentración terapéutica es uno que se detiene convulsiones o disminuye la frecuencia de convulsiones con efectos secundarios aceptables en un paciente individual. Recientemente, carbamazepina y ácido valproico se ha informado para ser eficaz en el tratamiento del trastorno bipolar. Por lo tanto, además de ser clasificados como fármacos antiepilépticos, que ahora también se clasifican (junto con litio) como estabilizadores del estado de ánimo o timolépticos. rangos terapéuticos para la acción estabilizadores del ánimo de estos fármacos no han sido aún establecida, pero la mayoría de los profesionales están utilizando los rangos terapéuticos establecidos para las actividades antiepilépticas de estos agentes (4) (5). En este trabajo nos centraremos en los fármacos antiepilépticos más ampliamente utilizadas para las que esté bien asentada la importancia de vigilar las concentraciones en sangre, es decir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona y ácido valproico. Parte de la información en la lamotrigina, gabapentina, topiramato y se incluye, aunque aún no se ha establecido el valor del monitoreo de estos fármacos. Información general La Tabla 1 y la Tabla 2 ⇓ ⇓ proporcionan un resumen detallado de la información general y los datos farmacocinéticos de los fármacos antiepilépticos. carbamazepina La carbamazepina es efectiva en el tratamiento de ambas convulsiones y el trastorno bipolar. Se cree que actuar a través de la inhibición de la transmisión del impulso nervioso a través del tálamo, embotamiento de alta frecuencia, la descarga neuronal repetitiva. Esta inhibición es probable mediada a través de un retraso en la tasa de recuperación de canales de sodio neuronales dependientes del voltaje (6). Carbamazepina presenta varios efectos adversos "idiosincrásicos" que puede requerir la interrupción del fármaco. Si se desarrolla una erupción y los únicos signos son un exantema pruriginoso leve, no dolorosa, la carbamazepina puede continuarse con cautela o se suspende. Si el fármaco se continuó y signos adicionales a desarrollar, carbamazepina debe interrumpirse inmediatamente y, si la condición no se resuelve rápidamente, la consulta se debe obtener, dada la posibilidad de síndrome de Stevens-Johnson (7). La carbamazepina también causa un modesto supresión relativamente frecuente del recuento de leucocitos (rango: 3000-4000 células / mm) en los primeros 2 meses de tratamiento que no requiere acción. Muchos médicos consideran que un recuento sanguíneo completo cada 2 semanas durante este periodo es suficiente para documentar que los leucocitos han alcanzado un valor estable. Sin embargo, si un declive sigue siendo que puede producir anemia aplásica o agranulocitosis en raras ocasiones. Los pacientes que toman carbamazepina que desarrollan enfermedades repentinas febriles, equimosis, hemorragias de las mucosas, o cualesquiera otros síntomas sistémicos que no se explican fácilmente requieren un conteo sanguíneo stat y diferenciado (7). La carbamazepina también puede causar aumentos leves en los resultados de las pruebas de función hepática que tienden a desaparecer con el tiempo, aunque muchos médicos consideran que los aumentos superiores a tres veces el límite superior de la normalidad son una indicación para la interrupción del fármaco. fenitoína La fenitoína se usa para tratar todos los tipos de trastornos convulsivos, excepto las crisis de ausencia; también se utiliza como profilaxis después de la lesión cerebral, aunque no se ha demostrado ser eficaz para otra cosa que la profilaxis a corto plazo. Su característica única es su cinética no lineal de acción. Otras características son numerosas interacciones medicamentosas y el potencial de causar una amplia variedad de efectos adversos. Aunque no se ha establecido el mecanismo de acción, la fenitoína se teoriza para actuar mediante el bloqueo de los canales de sodio en el tejido neuronal, causando en prolongación de su tasa de recuperación y la reducción en la frecuencia de la descarga repetitiva sostenida de potenciales de acción (6). Cuando se trata de aumentar las concentraciones plasmáticas de fenitoína, la dosis debe incrementarse en 100 mg / día si la concentración es ≥28 mmol / L (7 mg / ml) (8). Fenitoína dosis en pacientes obesos debe basarse en el peso corporal ajustado (ABW), calculado como sigue: ABW = IBW 1,33 (peso real -. IBW) donde el peso corporal ideal es el peso corporal ideal (9). Dado que los niños son metabolizadores rápidos que los adultos, tendrá que ser disminuido después de la pubertad la dosis (mg / kg) que fue efectivo en un niño. Las complicaciones a largo plazo del tratamiento con fenitoína incluyen hirsutismo, acné, engrosamiento de los rasgos faciales, la deficiencia de ácido fólico, deficiencia de vitamina D, y la hiperplasia gingival, que puede ocurrir incluso si la fenitoína se mantiene en concentraciones "terapéuticas". Los signos de intoxicación incluyen letargo, somnolencia, nistagmo, diplopía, ataxia, vértigo, deterioro neuropsicológico, y náuseas. primidona y el fenobarbital Primidona es eficaz para el tratamiento de las crisis parciales simples, parciales y complejas tónico-clónicas y convulsiones en los recién nacidos. También se utiliza para el tratamiento de temblor esencial, particularmente en los ancianos. La primidona tiene una vida media de eliminación de 3 a 12 h, se transforma rápidamente en su metabolito activo, fenobarbital. Debido a su vida media más larga, fenobarbital se acumulará durante la terapia primidona. Cuando un paciente está recibiendo terapia primidona, por lo tanto, tanto la primidona y el fenobarbital deben medirse. La concentración primidona logrará en estado estacionario en ~ 2 días, mientras que el fenobarbital no alcanzará el estado estacionario hasta después de 20 días. El fenobarbital es un fármaco antiepiléptico en su propio derecho y se utiliza para tratar tónico clónicas y crisis parciales. Como un estimulador eficaz de las enzimas P450, su uso lleva a un aumento del metabolismo de varios medicamentos, incluyendo otros antiepilépticos, la carbamazepina y el ácido valproico. La eliminación larga vida media de fenobarbital significa que el medicamento debe ser administrado en una dosis de carga para alcanzar rápidamente una concentración en sangre terapéutica. Debido a que el fenobarbital distribuye dentro del tejido de lípidos, los pacientes obesos pueden requerir una dosis de carga en base a su peso real (10). La droga es adictiva, y la evidencia de un "síndrome" retirada puede presentar si el fármaco se interrumpe repentinamente. Los efectos adversos más problemáticos de fenobarbital son sedación y efectos negativos sobre la cognición, particularmente en niños. Debido a que el fenobarbital puede perjudicar el aprendizaje en algunos niños cuando se utiliza durante mucho tiempo, es importante para mantener las concentraciones lo más bajo posible. La vida media de fenobarbital en los recién nacidos es más largo que en niños o adultos, probablemente debido a la mayor volumen de distribución y la disminución de la capacidad metabólica de los lactantes y necesita ser considerado en el cálculo de los regímenes de dosificación apropiados. La vida media del fenobarbital También se informa a aumentar en los pacientes mayores de 70 años de edad, lo que indica que las dosis deben ser gradualmente disminuido como edad del paciente (11). ácido valproico El ácido valproico, como carbamazepina, es eficaz en el tratamiento tanto de las convulsiones y el trastorno bipolar; también se utiliza para la profilaxis de la migraña. Se teoriza para actuar mediante el aumento de la concentración del neurotransmisor inhibidor γ-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso central a través de ya sea la inhibición de la degradación de GABA o la mejora de la síntesis de GABA y la liberación. Otros mecanismos postulados son la inhibición de los neurotransmisores excitatorios o acción en los canales de sodio y calcio para reducir la descarga neuronal sostenida (6). Una característica inusual de este fármaco es que una vez que la concentración de plasma alcanza ~536 mol / L (75 mg / ml), la fracción libre de aumentos de valproato rápidamente si se aumenta la dosis. Debido a que es el fármaco no unido que está disponible para el metabolismo, cualquier cantidad de aumento de valproato libre se metaboliza rápidamente, de modo que el incremento total de concentración de plasma muy poco con el aumento de dosis. A dosis más bajas, no hay un aumento lineal de la concentración de sangre en respuesta a un aumento de la dosis. Para ilustrar: Si una dosis de 700 mg produce una concentración de 179 mmol / L (25 mg / ml), una duplicación de la dosis a 1400 mg era de esperar para producir una concentración en sangre de 358 mmol / L (50 mg / ml ). Para aumentar la concentración hasta 715 mmol / L (100 mg / ml), sin embargo, más del doble de la dosis sería necesaria (12). una cuidadosa monitorización clínica se debe realizar durante los primeros 6 meses de tratamiento con ácido valproico. Algunos efectos transitorios y crónicos relativamente frecuentes, pero por lo general clínicamente insignificantes que no están claramente relacionados con la dosis son vistos, incluyendo la pérdida del cabello, aumento de los resultados de las pruebas de función hepática, y una disminución del recuento de plaquetas acompañados por un tiempo de coagulación prolongado ligeramente. Este último efecto debe tenerse en cuenta si el paciente está recibiendo otros medicamentos que influyen en la coagulación o que va a someterse a una cirugía. Al igual que con la carbamazepina, la mayoría de los médicos consideran que un aumento de la prueba de función hepática resulta mayor que tres veces el límite superior de lo normal puede requerir la suspensión del medicamento (7). Los niños menores de 2 años que están recibiendo politerapia anticonvulsivante o que tienen un problema metabólico conocido están en mayor riesgo de desarrollar hepatitis fulminante, posiblemente como resultado de un metabolito tóxico (12). El valproato se debe utilizar con precaución extrema en pacientes con enfermedad hepática conocida o disfunción hepática significativa. El fármaco es un teratógeno probable, que conduce a un aumento de defectos del tubo neural durante el embarazo, y debe ser evitado en tal caso. nuevos fármacos antiepilépticos Información sobre varios de los nuevos agentes antiepilépticos se resume en las tablas. El valor de la monitorización de la concentración todavía no se ha establecido para estos agentes. Una reciente revisión proporciona información más detallada sobre la gabapentina y la lamotrigina (13). Problemas de práctica El control de la epilepsia con un solo fármaco-monoterapia es la meta. Si un paciente no cumple con el objetivo terapéutico (no hay convulsiones con efectos adversos aceptables) con un solo agente, un segundo fármaco debe ser añadido y suspendió el primer medicamento. Politerapia se indica normalmente sólo si el paciente ha fallado dos o más fármacos como agentes únicos (11). En muchos pacientes, los efectos adversos y control de las convulsiones deben ser equilibrados. El cumplimiento es un problema importante con los pacientes que requieren terapia a largo plazo para un trastorno convulsivo. Una encuesta reciente de pacientes con epilepsia reveló que el 49% de los pacientes estaban satisfechos con su régimen actual debido a los efectos adversos de los medicamentos. La tasa de incumplimiento del tratamiento fenitoína es de 15-60%, con los adolescentes más probable que sea no cumplen las normas que los adultos (14). La mayoría de los pacientes citan los efectos secundarios estéticos no deseados asociados con la fenitoína como la razón principal para interrumpir su ingesta de la medicación. En un intento de llegar a ser más costo efectiva, organizaciones de atención médica están desarrollando formularios de medicamentos que lista los medicamentos para los cuales los precios más favorables han sido negociados cada período de contrato y que, por lo tanto, se requieren para ser utilizado en sus pacientes. Esta práctica puede proporcionar economías en el presupuesto de la prescripción, pero para los pacientes y los médicos que puede conducir a un aumento de los gastos si la organización de atención médica administrada requiere la conmutación de los pacientes controlados en una formulación dada de fármaco antiepiléptico a otra formulación. Algunos pacientes son muy sensibles a pequeños cambios en la biodisponibilidad que pueden ocurrir con tal de conmutación de drogas. Las diferencias en las formulaciones de la carbamazepina y la fenitoína genérico vs los nombres de marca son conocidos para dar lugar a variaciones en la biodisponibilidad. El resultado práctico de esto es que un paciente que ha sido valorada y estabilizado en una dosis específica de Dilantin ® o Tegretol ® puede, tras el cambio a una formulación genérica, desarrollar toxicidad o ser subterapéuticas. En general, entonces, puede ser más general rentable para mantener a los pacientes con epilepsia en la formulación del fármaco en los que se titularon inicialmente. indiscriminado de conmutación entre las marcas de los fármacos antiepilépticos debe ser desalentado (11). Varios ensayos clínicos indican que el fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y valproato de sodio tienen una eficacia relativamente equivalente en la prevención de convulsiones; sin embargo, varían en sus efectos adversos y la aceptación del paciente (15) (16) (17). En un ensayo que incluye los cuatro medicamentos, la incidencia de efectos adversos con fenobarbital era tan alta que se eliminó en el estudio (17). Otro estudio informó que los pacientes asignados al azar a la fenitoína eran más propensos a retirarse (9%) que eran pacientes que recibieron carbamazepina (4%) o valproato (4%) (18). Una de las principales preocupaciones, sobre todo cuando se utilizan estos medicamentos para tratar a los niños, es su efecto sobre la cognición. El anticonvulsivante con el mayor efecto negativo sobre la cognición es fenobarbital, pero fenitoína, carbamazepina, valproato y también puede poner en peligro la cognición en pacientes individuales (19). inicio de la terapia Una convulsión es un cambio transitorio en la función neurológica causada por el disparo paroxística de grupos de neuronas. La epilepsia es un trastorno caracterizado por ataques recurrentes; Una sola convulsión no representa la epilepsia. Ya sea para tratar una primera convulsión es un tema controvertido. Un reciente estudio aleatorizado, prospectivo (20) demostró una reducción en el riesgo de convulsiones recurrentes después de una primera convulsión fue tratado con un fármaco antiepiléptico. Sin embargo, el tratamiento con fármacos antiepilépticos de una primera crisis debe tener en cuenta el riesgo de recurrencia de las crisis y el riesgo de efectos adversos agudos y crónicos de la medicación. El tratamiento crónico suele ser innecesaria si no se encuentra una causa reversible de la convulsión. interrupción de la terapia Los pacientes a menudo no necesitan permanecer en antiepilépticos para la vida y un objetivo a largo plazo es ser capaz de retirar la terapia con medicamentos. Después de 3-5 años libres de crisis, la interrupción del tratamiento puede ser considerado (11). interacciones con otros medicamentos antiepilépticos Puesto que los fármacos antiepilépticos se usan frecuentemente juntos en politerapia, el conocimiento de las principales interacciones entre estos medicamentos es de interés. • causas de carbamazepina disminuyeron las concentraciones de fenitoína y ácido valproico. • Fenobarbital estimula las enzimas P450, conduce al aumento del metabolismo y por lo tanto disminuir los niveles de primidona, fenitoína, carbamazepina y ácido valproico. • El ácido valproico conduce a un aumento de las concentraciones de fenobarbital. La acidificación de la orina por valproato Aumenta la reabsorción de fenobarbital, que también es ácido. El aumento resultante en el medio de t fenobarbital conduce a un aumento de 10 a 20% (hasta 40%) en su concentración después de 24-26 días (21). • Fenitoína mejora la conversión de primidona al fenobarbital (22). otras interacciones con otros medicamentos Muchas interacciones con otros medicamentos han sido identificados entre los diversos fármacos antiepilépticos y los fármacos de otras clases. Sólo unos pocos se presentan aquí. Información más detallada sobre las interacciones entre medicamentos se puede obtener a partir de fuentes tales como Young et al. (23) y el Physicians Desk Reference (Medical Economics Co.). Además, la mayoría de farmacias dispensadoras en ambos hospitales y los programas informáticos de uso entorno minorista para identificar interacciones potenciales antes de que un fármaco se dispensa. • salicilato, fenilbutazona, y sulfonilureas puede aumentar la fracción libre de la fenitoína. • salicilato puede aumentar la fracción libre de ácido valproico. • La eritromicina interactúa con ácido valproico, lo que lleva a un aumento de las concentraciones sanguíneas de ácido valproico. • El cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, isoniazida, cimetidina, y algunas sulfonamidas causar un aumento de las concentraciones de fenitoína a través de la inhibición de la enzima (21). Las indicaciones para la Vigilancia Varios estudios han documentado que la vigilancia de los antiepilépticos se realiza con frecuencia de manera inapropiada. D'Angio et al. (24) encontraron que el 78% de las muestras presentadas para la monitorización de la concentración en su institución se obtuvieron antes de estado estacionario o sin anotar la hora sorteo, y se obtuvieron 31-83% de las muestras sin una indicación médica clara. Un estudio realizado en otra institución determinó que el 73% de las solicitudes de fármacos antiepilépticos se hicieron sin una indicación médica adecuada (25). Estos estudios indican que hay una gran cantidad de residuos en el enfoque actual de la monitorización terapéutica. Las pruebas de laboratorio ordenados sin una indicación racional es improbable que mejoren la atención al paciente, y que consumen recursos escasos. Por lo tanto, el desarrollo y luego aplicar las directrices apropiadas para ordenar las determinaciones de las concentraciones de fármacos antiepilépticos es un paso importante hacia la mejora de la atención al paciente y una mejor utilización de los recursos de las pruebas. monitoreo libre de drogas (no unida) monitoreo habitual de fármacos implica la medición de la concentración de fármaco total. En algunos casos, sin embargo, la concentración total del fármaco puede ser engañosa y se necesita una concentración de fármaco libre. La medición de las concentraciones de fármaco libre de fármacos antiepilépticos no se necesita de forma rutinaria. medición de fármaco libre puede ser importante en casos seleccionados por las siguientes razones: • Medicamentos que se une a las proteínas séricas es farmacológicamente inactivo, mientras que el fármaco libre es activa. • Existe un equilibrio entre el fármaco unido y libre que se basa en la concentración del fármaco y la proteína. • Un cambio en la unión, debido (por ejemplo) a la disminución de la concentración de proteínas, pueden alterar la fracción de fármaco libre (α) y por lo tanto dar lugar a cambios en la respuesta farmacológica a una concentración total dada de drogas. Hay dos criterios principales para determinar cuándo la medida de la concentración de fármaco libre puede ser clínicamente útil: • El fármaco se une a proteínas plasmáticas en un 85-90%. Para los medicamentos que son tan altas tasas de unión, una parte relativamente pequeña disminución en la cantidad de proteína disponible para la unión puede tener un gran impacto en correspondientemente la cantidad de fármaco presente libre de drogas. • El grado de unión de la droga se sabe para variar como resultado de los cambios en la proteína o la concentración del fármaco, la disponibilidad de o la competencia por los sitios de unión, y la afinidad de unión. Los dos fármacos antiepilépticos que cumplen estos criterios son la fenitoína y ácido valproico, con fenitoína libre de ser la medida que se utiliza con mayor frecuencia debido a la mayor familiaridad de los clínicos con él. La medición de la carbamazepina libre, de los cuales el 70-80% se une a la albúmina y alfa-1 glicoproteína ácida, no está indicado clínicamente. Tanto la fenitoína y ácido valproico se unen a la albúmina sérica. La fenitoína es 90% de unión, pero su unión puede verse afectada por la presencia de otros fármacos ácidos que también se unen a la albúmina, tal como ácido valproico, salicilato, fenilbutazona, y sulfonilureas. El ácido valproico es también obligado a bajas concentraciones terapéuticas del 90%, pero a medida que el incremento total de la concentración de ácido valproico, las cantidades de unión se satura y el aumento de la droga libre están presentes. Salicilato es el único fármaco ácido conocido para competir eficazmente por los sitios de unión de albúmina con ácido valproico (26). La uremia puede causar un aumento de dos a tres veces en las concentraciones de fármaco libre por encima de lo que sería visto en un paciente no urémicos con la misma concentración de albúmina (26). En la población pediátrica, una disminución de la proteína de drogas de unión puede ocurrir en pacientes con malnutrición o insuficiencia renal crónica o en los recién nacidos, especialmente aquellos con hiperbilirrubinemia (27). En estas situaciones una concentración dada de fármaco total puede producir un mayor efecto de lo esperado. recomendaciones Las indicaciones generales para la vigilancia de los antiepilépticos. Medir una concentración sérica de un fármaco antiepiléptico es el más apropiado cuando la muestra de sangre después de que se han alcanzado las condiciones de estado estacionario, es decir, después de 4-5 vidas medias en un régimen de dosis sin cambios. Las siguientes son razones clínicas apropiadas para obtener una medición de la concentración del fármaco: • Como medida de referencia después de comenzar la terapia con fármacos antiepilépticos (La concentración exacta a la que la fenitoína alcanza la cinética de orden cero en un paciente dado no se puede afirmar con certeza, pero en muchos pacientes que se produce dentro de la gama de concentraciones designadas como del rango terapéutico. Debido de este, una buena estrategia es comprobar las concentraciones de varios días después de comenzar la droga y de nuevo después de 2-3 semanas para verificar que la concentración no sigue aumentando lentamente, lo que lleva a la toxicidad retardada (28)). • A medida que una medición de control después de un cambio en el régimen de dosis • Después de añadir un segundo fármaco con un potencial de interacción con el fármaco antiepiléptico • Después de un cambio en el hígado, cardiaco, o la función del tracto gastrointestinal del paciente concentraciones no en estado estacionario pueden estar indicados en el tratamiento de emergencia de las crisis de serie o estado epiléptico. Medir una concentración sérica suele ser apropiado: • Dentro de las 6 horas después de una recurrencia de las crisis en un paciente controlado • Después de un cambio inexplicable en la frecuencia de las crisis • En sospecha de toxicidad de drogas relacionada con la dosis • En sospecha de falta de cumplimiento del paciente Aunque el seguimiento de los fármacos antiepilépticos con un tiempo de respuesta en el mismo día es generalmente suficiente, la prueba estadística se indica en las siguientes situaciones: • El paciente está experimentando convulsiones. • El paciente ha sufrido recientemente varias convulsiones. • Se sospecha toxicidad sustancial, pero aún no demostrada. Las indicaciones para el seguimiento de las concentraciones libres de drogas. El seguimiento de la fenitoína libre o valproato libre puede estar indicada en las siguientes situaciones: • Un paciente con una concentración de fármaco dentro del intervalo terapéutico está exhibiendo toxicidad inesperada. • El paciente es de edad avanzada, mujeres embarazadas, o un recién nacido. • El paciente es urémico. • El paciente tiene una concentración de albúmina 2,5 g / dL). • El paciente está tomando medicación concomitante que se sabe que competir por los sitios de unión de proteínas, por ejemplo, ácido valproico, salicilato, combinaciones de fenitoína. Aspectos analíticos tipo y el momento de las muestras Tabla 3 ⇓ proporciona un resumen de información sobre el muestreo de los fármacos antiepilépticos. El suero es siempre una muestra apropiada para el seguimiento de los fármacos antiepilépticos y debe ser utilizada cuando el fármaco libre se está midiendo. En general, el uso de plasma para la medición total del medicamento depende del método analítico elegido; sin embargo, citrato y oxalato anticoagulantes disminuyen la concentración total de ácido valproico y la fenitoína y deben evitarse (29) (30). En general, antes de utilizar plasma, es necesario verificar que un anticoagulante particular, no interfiere con el análisis. Debido a que algunos anticoagulantes interfieren con la unión fármaco-proteína, plasma no es una muestra apropiada para la medición de fármacos libres. La sangre entera es una muestra aceptable sólo si el método analítico se ha desarrollado para el análisis de muestras de sangre entera. Si se utiliza sangre completa, es posible que el intervalo terapéutico debería modificarse si las células de la sangre tienen un efecto de dilución. Las muestras para el monitoreo terapéutico de los fármacos antiepilépticos. La cuestión de si los tubos que contienen geles separadores de suero son apropiadas para la recogida de muestras de drogas sigue siendo en gran medida sin resolverse debido a la falta de un estudio definitivo a gran escala. En nuestra opinión, como regla general, disminuye en concentración que supere el 10% de los fármacos antiepilépticos debe ser considerado clínicamente significativo. Varios estudios en la literatura indican que los tubos que contienen gel son generalmente aceptables para los especímenes supervisión de drogas (31) (32) (33) (34); sin embargo, las concentraciones de fenitoína fueron clínicamente disminuido significativamente en dos de los estudios cuando SST ® (Becton Dickinson) tubos se utilizan para la recogida de muestras (31) (34). Si se utilizan tubos separadores de suero, cualquier absorbancia de fármaco in vitro puede ser minimizado mediante el llenado de los tubos completamente y el procesamiento y la eliminación del suero con prontitud. Antes de la dosis o muestras mínimas son las muestras más adecuadas para utilizar cuando la vigilancia dosificada oralmente los fármacos antiepilépticos. Se requiere tiempo adecuado de muestras para el intervalo terapéutico para ser válido y es más crítica para medicamentos que tienen una vida media corta. El registro de los tiempos correctos (dosificación y muestreo) puede aliviar algunos de los problemas causados por las muestras inoportunos. Debido a que las concentraciones de ácido valproico y carbamazepina se ven afectados por el ritmo circadiano, tanto se controlan mejor en muestras extraídas a la vez coherente de días. toma de muestras después de la dosis o de pico se puede hacer después de la administración intravenosa de una dosis de carga. Recientemente, un profármaco de la fenitoína para uso parenteral se ha introducido, fosfenitoína. Esta forma fosforilada de formylphenytoin debe sufrir hidrólisis para fenitoína antes de su actividad será evidente. La vida media de fosfenitoína es ~ 15 min. El tiempo de muestreo recomendada para comprobar una dosis de carga es de 2 h dosificación postintravenous o 4 h dosificación postintramuscular. La precisión analítica La Tabla 4 resume los datos de precisión ⇓ representante indicando lo que es posible actualmente con reactivos de inmunoensayo en analizadores automatizados. La precisión del ensayo requerido para las concentraciones de fármacos antiepilépticos que se utiliza para calcular los regímenes de dosificación apropiados depende de varios factores, lo más importante la toxicidad del fármaco y de la precisión de dosificación que se puede lograr. Aunque estos fármacos pueden ser tóxicos, el margen de seguridad entre el extremo superior del intervalo terapéutico y la aparición de toxicidad en la mayoría de los pacientes es más amplio que para algunos otros fármacos (por ejemplo litio). Además, ya que estos fármacos se dan generalmente en formas de dosificación sólidas que están disponibles en sólo unos pocos tamaños, la capacidad de calcular una dosis apropiada es casi siempre va a ser más precisa que es la capacidad real para administrar una dosis específica. Teniendo en cuenta la toxicidad relativa y la dosificación imprecisión inherente en el uso de formas de dosificación sólidas, resultados de concentración dentro de ± 10% del resultado real son probablemente aceptable para todos los medicamentos anticonvulsivos cuando fármaco total se está midiendo. Esto significa que los ensayos deben ser capaces de demostrar de forma rutinaria una precisión interrun con un CV de 5 a 10% o mejor. precisión representante de inmunoensayos para fármacos antiepilépticos. Un estándar similar también se puede aplicar a la medición de la fenitoína libre y ácido valproico libre. Dado que las concentraciones libres de drogas son mucho menores que las concentraciones totales de medicamentos, tales mediciones son potencialmente propensos a una mayor variabilidad, aunque esto es más de un problema con la fenitoína libre que con valproato libre. Los datos del Colegio de Patólogos Americanos Las encuestas indican que las precisiones para las mediciones de valproato libre y total son comparables, mientras que para la fenitoína libre es inherentemente superior a la observada para el total de la droga. Algunas de las imprecisiones encontradas en el análisis de fenitoína libre pueden ser el resultado de un mal control de la temperatura durante la etapa de ultrafiltración (véase medicamentos gratuitos a continuación). metabolitos Los metabolitos son candidatos para la vigilancia si están activos. En la práctica real, sin embargo, los metabolitos que se miden de forma rutinaria son aquellos para los que un método conveniente está disponible. En el caso de fenobarbital, un metabolito de la primidona, se realiza rutinariamente supervisión concurrente con fármaco original. Sin embargo, el metabolito activo de epóxido carbamazepina no se supervisa de forma rutinaria, en parte porque la medición del metabolito requiere un método de HPLC. Aunque la relación del epóxido a efectos adversos no se ha definido claramente y el papel del epóxido en la posible toxicidad idiosincrásica también permanece en gran parte sin explorar (35), el metabolito se sabe que es activa y es una droga en sí misma para el tratamiento doloreaux del tic (36). La proporción de metabolito epóxido a fármaco original es variable, aunque bajo condiciones de estado estacionario, las concentraciones de epóxido plasma tienden a ser ~20-25% de la concentración concomitante de carbamazepina matriz (37). A pesar de su actividad y el potencial de toxicidad, no parece ser indicado en este momento para la mayoría de los pacientes control rutinario de epóxido carbamazepina. Monitoreo en algunos pacientes puede ser útil en la clasificación de la etiología de una respuesta tóxica. medicamentos gratuitos La medición de las concentraciones de fármaco libre se lleva a cabo más fácilmente mediante el uso de un dispositivo de ultrafiltración. La muestra más adecuada para el análisis de drogas es libre de suero, dados los efectos de algunos anticoagulantes a cada fracción libre o la concentración de fármaco total (38). • Citrato y anticoagulantes de oxalato disminuyen sustancialmente la concentración total de ácido valproico y la fenitoína y deben evitarse cuando se desean mediciones, ya sea total o libre de drogas (29) (30). • El efecto del EDTA no se ha establecido; resultados de los estudios son discrepantes (29) (30) (39). • In vivo el uso de heparina produce resultados falsamente elevados fracción libre para la mayoría de las drogas porque la heparina se activa lipasas de lipoproteína, lo que provoca un aumento de ácidos grasos libres circulantes que desplazan a las drogas de la albúmina (39). recomendaciones Expresiones de gratitud Notas al pie referencias Presentación de un caso. Parte II.
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