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Dapoxetina: una nueva opción en el tratamiento médico de la eyaculación precoz Abstracto La eyaculación precoz (EP) es un trastorno sexual masculina común que se asocia con importantes consecuencias psicológicas negativas personales e interpersonales. Farmacoterapia de PE con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina fuera de la etiqueta antidepresivos (ISRS) es común, eficaz y seguro. El desarrollo y la aprobación regulatoria de medicamentos específicamente para el tratamiento de la EP reducirá la dependencia en tratamientos fuera de la etiqueta y sirven para satisfacer una necesidad no satisfecha de tratamiento. El objetivo de este artículo es revisar la evidencia que apoya la eficacia y la seguridad de la dapoxetina en el tratamiento de la EP. MEDLINE, Web of Science, PICA, EMBASE y en los resúmenes de los principales congresos científicos internacionales y regionales Se realizaron búsquedas de publicaciones o resúmenes publicados durante el período 19.930,001). Los efectos adversos relacionados con el tratamiento más comunes incluyen náuseas (11,0% para 30 mg, 22,2% para 60 mg), mareos (5,9% para 30 mg, 10,9% para 60 mg), y dolor de cabeza (5,6% para 30 mg, 8,8% de 60 mg), y la evaluación de las escalas de clasificación validadas demostrado ningún efecto relacionadas con la clase de ISRS con el uso de dapoxetina. Dapoxetina, como el primer fármaco desarrollado para el PE, es un tratamiento eficaz y seguro para el PE y representa un importante avance en medicina sexual. Palabras clave: dapoxetina, eyaculación precoz, tratamiento, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina Introducción Durante los últimos 20 Waldinger et al. 2005a]. metodología de búsqueda en la literatura Todos los informes y estudios de tratamiento de drogas dapoxetina se incluyeron en la revisión. En abril de 2012, MEDLINE, Web of Science, PICA, EMBASE y en los resúmenes de los principales congresos científicos internacionales y regionales Se realizaron búsquedas de publicaciones o resúmenes publicados durante el período 19932012 y el uso de la dapoxetina palabras, la eyaculación precoz, eyaculación precoz y la eyaculación en el título , resumen o palabras clave. Esta búsqueda fue entonces manualmente con referencias cruzadas de todos los papeles. El texto completo de los artículos pertinentes se ha leído y criticado. ensayos aleatorizados y controlados adecuadamente potentes fueron considerados la forma más fuerte de las pruebas, pero todos los demás artículos también se consideraron. Definición, prevalencia y etiología de la eyaculación precoz Definición Existen múltiples definiciones de PE [Asociación Psiquiátrica Americana, 2000; Hatzimouratidis et al. 2010; Masters y Johnson, 1970; McMahon et al. 2004. 2008; Metz y McCarthy, 2003; Montague et al. 2004; Organización Mundial de la Salud, 1994]. La primera definición basada en la evidencia multivariante contemporánea de EP de por vida fue desarrollado en 2008 por un grupo de expertos internacionales, convocado por la Sociedad Internacional de Medicina Sexual (SSM), que coincidieron en que los criterios de diagnóstico necesarios para definir la EP son el tiempo de penetración a la eyaculación , incapacidad para retrasar la eyaculación y las consecuencias personales negativas del PE. Este panel define PE permanente como la disfunción sexual masculina caracterizada por [McMahon et al. 2008]. Esta definición es apoyada por la evidencia de varios ensayos clínicos controlados que sugieren que los años 80 del Manual Diagnóstico y Estadístico V (DSM-V) Comité sugieren una definición del DSM-V que es paralelo a la definición adoptada recientemente por la Sociedad Internacional de Medicina Sexual [Segraves, 2010] . Estructura molecular de dapoxetina: (+) - (S) - N, N-dimetil - (+) - [2 (1naphthalenyloxy) etil] - benzenemethanamine. El panel ISSM concluye que existe evidencia publicada insuficientes para proponer una definición basada en la evidencia de la EP adquirida [McMahon et al. 2008]. Sin embargo, datos recientes sugieren que los hombres con EP adquiridas tienen tiempos de latencia de eyaculación intravaginal similares (IELTS) y reportan niveles similares de control de la eyaculación y la angustia, que también sugiere la posibilidad de una única definición unificadora del PE [Porst et al. 2010]. El desarrollo de declaraciones de consenso por la Consulta Internacional sobre Disfunción Sexual y tratamiento de directrices por parte de ISSM ha hecho mucho para normalizar la gestión de la EP [Althof et al. 2010; McMahon et al. 2004; Rowland et al. 2010]. Predominio La información fiable sobre la prevalencia de EP de por vida y adquirida en la población masculina en general es deficiente. Sobre la base de los informes de auto paciente, PE se caracteriza habitualmente como la queja sexual masculino más común y se ha estimado que se producen en 470 para ser 22,7% [Porst et al. 2007]. Sin embargo, existe una diferencia sustancial entre la incidencia de EP en los estudios epidemiológicos que se basan en los pacientes auto-reporte de PE o definiciones inconsistentes y poco validadas de PE [Giuliano et al. 2008; Jannini y Lenzi, 2005; Laumann et al. 1999; Patrick et al. 2005], y que sugieren estudios basados en la comunidad cronómetro del TLE, el intervalo de tiempo entre la penetración y la eyaculación, que forma la base de la definición de ISSM EP de por vida [McMahon et al. 2008; Waldinger et al. 2005a]. Los estudios basados en la comunidad cronómetro normativos demuestran que la distribución de la TLE está sesgada positivamente, con una mediana de 5,4 TLEI minutos (rango 0.5544.1 min), disminuye con la edad y varía entre países, y apoya la idea de que IELTs de menos de 1 min son estadísticamente anormal en comparación con los hombres en la población occidental general [Waldinger et al. 2005a]. Las variaciones locales y regionales deben considerarse en el contexto de diferentes influencias culturales, religiosas y políticas. Clasificación En 1943, Schapiro propuso una distinción de PE en los tipos A y B [Schapiro, 1943]. Los hombres con PE de tipo B siempre han sufrido de una eyaculación muy rápida (o latencia corta), mientras que en el tipo A PE, la eyaculación precoz se desarrolla más tarde en la vida y, a menudo se asocia con disfunción eréctil (DE). En 1989, estos tipos se refieren, respectivamente, a lo largo de la vida (primario) y adquirido PE (secundaria) [Godpodinoff, 1989]. Con los años, se han hecho intentos para identificar a varias clasificaciones de PE, incluyendo varios que han sido incorporados en las definiciones de educación física (por ejemplo global frente a la situación). En 2006, Waldinger propuso la existencia de cuatro subtipos de PE, con diferente patogénesis [Waldinger, 2006; Waldinger y Schweitzer, 2006]. El apoyo a esta nueva clasificación está desarrollando gradualmente [Serefoglu et al. 2009. 2011]. Etiología Históricamente, los intentos para explicar la etiología de la EP han incluido una amplia gama de teorías biológicas y psicológicas. La mayoría de estas etiologías propuestas no son pruebas basadas y son especulativas en el mejor. Los determinantes de PE son indudablemente complejo y multivariable, con la etiología de la PE de toda la vida diferente de la de PE adquirida. Nuestra comprensión de la central de control neuroquímico de la eyaculación es, en el mejor rudimentaria aunque las imágenes recientes y los estudios electrofisiológicos han identificado aumento y disminución de la actividad neuronal en varias áreas del cerebro durante la excitación y la eyaculación [Hyun et al. 2008; McMahon et al. 2004]. tiempo de latencia eyaculatoria es probablemente una variable biológica determinada genéticamente que difiere entre poblaciones y culturas, que van desde extremadamente rápida a través de la media para retardar la eyaculación. La opinión de que algunos hombres tienen una predisposición genética a la EP de por vida es apoyada por estudios en animales que muestran un subgrupo de persistentes rápidamente eyacular ratas Wistar [Pattij et al. 2005], un aumento de la incidencia familiar de EP de por vida [Waldinger et al. 1998c], una influencia genética moderada en el PE en el estudio de gemelos de Finlandia [Jern et al. 2007], y el reciente informe de que el polimorfismo genético del gen transportador de 5-HT determina la regulación de TLE [Janssen et al. 2009]. Adquirida PE es comúnmente debido a la ansiedad de rendimiento sexual [Hartmann et al. 2005 problemas], psicológicos o de relación [Hartmann et al. 2005], ED [Laumann et al. 2005; Jannini y Lenzi, 2005], y, ocasionalmente, prostatitis [Screponi et al. 2001], hipertiroidismo [Carani et al. 2005], o durante la retirada / desintoxicación del prescrita [Adson y Kotlyar, 2003] o drogas recreativas [Peugh y Belenko, 2001]. La forma adquirida de PE puede ser curada por el tratamiento médico o psicológico de la causa subyacente [Waldinger y Schweitzer, 2008]. El tratamiento farmacológico de la eyaculación precoz El uso no aprobado de los SSRI antidepresivos, incluyendo paroxetina, sertralina, fluoxetina, fluvoxamina y el citalopram, clomipramina y la tricíclico serotoninérgico ha revolucionado el enfoque y tratamiento de la EP. Estos fármacos bloquean la recaptación de la serotonina axonal de la sinapsis por los transportistas de 5-HT, lo que resulta en una mayor neurotransmisión 5-HT, la estimulación de la membrana postsináptica los receptores 5-HT 2C y eyaculación retardada. Sin embargo, la falta de un fármaco aprobado y la dependencia total de tratamiento fuera de la etiqueta representa un importante necesidad no satisfecha de tratamiento. En consonancia con esto, un estudio sugiere un bajo nivel de aceptación de fuera de la etiqueta ISRS diarias y los informes que el 30% de los hombres con EP que buscan tratamiento de por vida declinó esta terapia, con mayor frecuencia debido al miedo de usar un 3 semanas en hombres con EP de por vida. Sin embargo, hay algunas pruebas preliminares que sugieren que el tratamiento de los factores de riesgo concomitantes en los hombres con EP adquirida, por ejemplo, la disfunción eréctil y la ansiedad de rendimiento, se pueden asociar a una mejora sostenida de TLE tras la retirada de ISRS [McMahon, 2002]. dapoxetina La dapoxetina es el primer compuesto desarrollado específicamente para el tratamiento de la EP. La dapoxetina es un ISRS potente (pKi = 8 nM), estructuralmente similar a la fluoxetina (Figura 1) [Sorbera et al. 2004]. Equilibrio de radioligandos Los estudios de unión usando células humanas demuestran que la dapoxetina se une a 5-HT, norepinefrina (NE) y dopamina (DA) transportadores de la recaptación de e inhibe la absorción en el siguiente orden de potencia: NEDA [Gengo et al. 2005]. Brain estudios de tomografía por emisión de positrones han demostrado la unión de la dapoxetina radiomarcado en la corteza cerebral y la materia gris subcortical [Livni et al desplazable significativo. 1994]. El informe reciente que la dapoxetina potentemente bloques clonados voltaje canales Kv4.3 de potasio, que están implicados en la regulación de la liberación de neurotransmisores, da información adicional sobre el mecanismo subyacente a algunas de las acciones terapéuticas de esta droga [Jeong et al. 2012]. Farmacocinética y metabolismo La dapoxetina se absorbe rápida y eliminación resulta en una acumulación mínima y tiene una farmacocinética proporcional a la dosis, no afectados por la administración de dosis múltiples y no varían entre los grupos étnicos (Figura 2) [Dresser et al. 2006b; Dresser et al. 2004; Modi et al. 2006]. El perfil farmacocinético de la dapoxetina sugiere que es un buen candidato para el tratamiento a demanda de PE. los perfiles de concentración en plasma de dapoxetina después de la administración de una dosis única o dosis múltiples de dapoxetina 30 mg (a) y dapoxetina 60 mg (b) [Modi et al. 2006]. La farmacocinética de dosis únicas y múltiples dosis durante 624 h después de múltiples dosis de 30 y 60 mg, respectivamente. En un segundo estudio farmacocinético, la administración de dosis únicas y dosis múltiples de dapoxetina (30 mg, 60 mg) se evaluaron en un, abierto, aleatorizado, de doble tratamiento, de dos periodos, cruzado, de 42 voluntarios varones sanos de más de 9 días [Modi et al. 2006]. Los sujetos recibieron una única dosis de dapoxetina 30 mg o 60 mg en el día 1 (fase de dosis única) y en los días 49 (fase de dosis múltiple). La dapoxetina se absorbió rápidamente, con concentraciones medias máximas en plasma de 297 y 498 ng / ml a 1,01 y 1,27 h después de dosis únicas de dapoxetina 30 y 60 mg, respectivamente (Tabla 1). Eliminación de la dapoxetina fue rápida y bifásica, con una vida media inicial de 1,31 y 1,42 h, y una vida media terminal del 18,7 y 21,9 h después de dosis únicas de dapoxetina 30 y 60 mg, respectivamente. La farmacocinética de la dapoxetina y sus metabolitos no fueron afectados por la administración diaria repetida y concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzaron a los 4 días, con sólo una modesta acumulación de dapoxetina (aproximadamente 1,5 veces) (Figura 2 (b)). Farmacocinética de dosis únicas de dapoxetina (30 mg, 60 mg) y efecto de los alimentos sobre la farmacocinética [Dresser et al. 2004. 2006b; Modi et al. 2006]. Alimentos no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de dapoxetina. La media de las concentraciones plasmáticas máximas de dapoxetina disminuyen levemente después de una comida rica en grasas, de 443 ng / ml (en ayunas) a 398 ng / ml (Fed), y se retrasan en aproximadamente 0,5 horas después de una comida rica en grasas (1.30 h en ayunas, 1.83 h Fed) [Dresser et al. 2006b]. La velocidad de absorción se redujo ligeramente, pero no hay efecto de los alimentos sobre la eliminación de la dapoxetina, o la exposición a la dapoxetina, según la evaluación de tiempo de la concentración plasmática versu s AUC. La frecuencia de náuseas se disminuye después de una comida rica en grasas [24% (7/29) de los sujetos en ayunas y el 14% (4/29) de los sujetos alimentados, respectivamente]. La dapoxetina es metabolizada en el hígado mediante múltiples isoenzimas a múltiples metabolitos, incluyendo desmetildapoxetina, didesmethyldapoxetine y dapoxetina-N-óxido, que se eliminan principalmente por la orina [Dresser et al. 2004; Modi et al. 2006]. Aunque didesmethyldapoxetine es equipotente a la dapoxetina padres, su concentración plasmática sustancialmente menor, en comparación con la dapoxetina, limita su actividad farmacológica y que ejerce un efecto clínico pequeño, excepto cuando la dapoxetina se administra conjuntamente con el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o inhibidores de CYP2D6. Los estudios en animales Los estudios en animales utilizando modelos de rata experimental han demostrado que el tratamiento agudo con dapoxetina oral, subcutánea e intravenosa inhibe la eyaculación en dosis tan bajas como 1 mg / kg. Dapoxetine parece inhibir el reflejo eyaculatorio a un nivel supraespinal con el núcleo paragigantocelular lateral como una estructura cerebral necesaria para este efecto [Clemente et al. 2007]. Clemente y sus colegas informaron de los efectos de la dapoxetina intravenosa en las fases de emisión y expulsión de la eyaculación usando p-cloroanfetamina (PCA) la eyaculación inducida como un modelo experimental de la eyaculación en ratas anestesiadas [Clemente et al. 2006]. la presión de la vesícula Intraseminal y electromiograma de los músculos bulbospongiosus fueron utilizados como marcadores fisiológicos de la emisión y fases de expulsión respectivamente. En todas las dosis, dapoxetina redujo significativamente la proporción de ratas que muestran la eyaculación PCA-inducida de una manera dependiente de la dosis, desde 78% de las ratas con vehículo a 33%, 22% y 13% de las ratas después de la dapoxetina intravenosa 1, 3 y 10 mg / kg, respectivamente. Dapoxetine disminuyó significativamente el AUC de presión aumenta de vesículas intraseminal inducidas-PCA y ráfagas contráctiles musculares bulbospongiosus por 78% en todas las dosis, por 91% después de la dapoxetina 1 y 10 mg / kg, y por 85% después de la dapoxetina 3 mg / kg. El uso de un modelo animal experimental diferente del reflejo eyaculatorio en ratas, Giuliano y sus colegas midieron la latencia, amplitud y duración de las descargas pudendos motoneuron refleja (PMRDs) provocados por la estimulación del nervio dorsal del pene antes y después de la inyección intravenosa de vehículo, dapoxetina o paroxetina (1, 3 y 10 mg / kg) [Giuliano et al. 2007]. En las tres dosis de dapoxetina probados, la latencia de IDMP después de la estimulación del nervio dorsal del pene se incrementó de manera significativa y la amplitud y la duración de IDMP disminuyó de los valores basales. paroxetina intravenosa aguda apareció menos eficaz que la dapoxetina. En un estudio del comportamiento de las ratas con experiencia sexual, Gengo y sus colegas informaron que el tratamiento con dapoxetina subcutánea u oral retrasado significativamente la eyaculación en comparación con el control de solución salina (16 0,05) cuando se administra 15 min, pero no 60 o 180 min antes de la exposición a las hembras receptivas [Gengo et al. 2006]. Se observó el mayor retraso en la latencia eyaculatoria en animales con latencias de línea de base más cortos y dapoxetina oral, no afecta a la latencia en las ratas con una latencia de línea de base de más de 10 min. La eficacia clínica Los resultados de dos fases II y cinco ensayos de fase III se han publicado [Buvat et al. 2009; Hellstrom et al. 2004. 2005; Kaufman et al. 2009; McMahon et al. 2010; Pryor et al. 2006]. Todos se realizaron antes del desarrollo de la definición de ISSM EP de por vida y en su lugar utiliza los criterios del DSM-IV y un TLE línea de base de menos de 2 minutos en el 75% de al menos cuatro eventos de las relaciones sexuales como criterios de inclusión. Los ensayos de fase II los datos de búsqueda de dosis de dapoxetina se han obtenido a partir de dos estudios multicéntricos de fase II y se utiliza para determinar las dosis apropiadas para los estudios de fase III. Ambos estudios utilizaron una, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, de tres periodos, diseño de estudio cruzado y los sujetos con EP diagnosticados según los criterios del DSM-IV y un TLE de referencia de menos de 2 minutos en el 75% de al menos cuatro relaciones sexuales eventos. El fármaco en estudio se administró 12 horas antes de la relación sexual y los sujetos planeado estaban obligados a intentar el coito al menos dos veces a la semana. La medida de resultado primaria fue el cronómetro TLEI socio-operados. En el estudio 1, 128/157 sujetos aleatorizados completaron el estudio [Hellstrom et al. 2005]. Los sujetos fueron asignados al azar para recibir 20 mg de dapoxetina, dapoxetina 40 mg o placebo durante 4 semanas sin período de lavado entre los brazos de tratamiento. Línea de base TLE (media basal TLE = 1,34 min) se estimó por Sensibilidad paciente. En el estudio 2, 130/166 sujetos aleatorizados completaron el estudio [Hellstrom et al. 2004]. Los sujetos fueron asignados al azar para recibir 60 mg de dapoxetina, dapoxetina 100 mg o placebo durante 2 semanas, separadas por un período de lavado de 3 días. Línea de base TLE (media basal TLE = 1,01 min) se midió mediante cronómetro socio-operados. El análisis por intención de tratar de ambos estudios demostró que las cuatro dosis de dapoxetina fueron eficaces, superiores al placebo y aumentó TLEI 2.03.2 veces sobre la línea de base en una forma dependiente de la dosis (Tabla 2) [Hellstrom et al. 2004. 2005]. La magnitud del efecto de dapoxetina 20 mg en IELT era pequeña. Las más frecuentes eventos adversos (AEs) fueron náuseas, diarrea, dolor de cabeza, mareos. La incidencia de la mayoría de los acontecimientos adversos que parecía ser dependiente de la dosis. El EA más comunes fueron las náuseas y ocurrió en el 0,7%, 5,6% y el 16,1% de los sujetos con placebo, dapoxetina dapoxetina 60 mg y 100 mg, respectivamente. En general, la dapoxetina 60 mg fue mejor tolerado que la dapoxetina 100 mg. Sobre la base de estos resultados, las dosis de 30 mg y 60 mg fueron escogidos para una mayor investigación en estudios de fase III de eficacia y seguridad. Resultados de la fase dapoxetina II y III [Buvat et al. 2009; Hellstrom et al. 2004. 2005; Kaufman et al. 2009; McMahon et al. 2010; Pryor et al. 2006]. Los ensayos de fase III Los cinco, de fase III de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo que comprendía dos estudios de diseño idéntico llevados a cabo en los EE. UU. [Pryor et al. 2006], un estudio internacional llevado a cabo en 16 países en Europa, Argentina, Brasil, Canadá, Israel, México y Sudáfrica [Buvat et al. 2009], un estudio de seguridad de América del Norte [Kaufman y col. 2009] y un estudio de campo en Australia y Asia y el Pacífico [McMahon et al. 2010]. El período de tratamiento varió de 9 a 24 semanas. En general, 6081 hombres con una edad media de 40,6 años (rango de 1882 años) procedentes de 32 países se inscribieron en 4232 (69,6%) sujetos que completaron el estudio (Tabla 2). Esta es la mayor base de datos de eficacia y seguridad para cualquier agente destinado al tratamiento de la EP. Los criterios DSM-IV-TR y un TLE de línea de base de menos de 2 min en 75% de al menos cuatro eventos de las relaciones sexuales se utilizaron para inscribir los sujetos en cuatro de los cinco estudios de fase III [Buvat et al. 2009; McMahon et al. 2010; Pryor et al. 2006]. Línea de base TLE promedio fue de 0,9 min para temas generales. Sin embargo, el 58% de los sujetos también se reunió con los criterios para el PE ISSM permanente [Porst et al. 2010]. Los sujetos reportaron haber tenido PE para un promedio de 15,1 años, con un 64,9% de los sujetos clasificados por el investigador como teniendo EP de por vida en el cribado. Características demográficas y basales fueron similares en todos los estudios, lo que permite el análisis de los datos agrupados de fase III. Las medidas de resultado incluyeron cronómetro TLE, el perfil de la eyaculación precoz (PEP), una herramienta de cuatro ítems autoadministrado validado que incluye medidas de control percibido sobre la eyaculación, la satisfacción con la relación sexual, angustia personal relacionados con la eyaculación-, relacionada eyaculación dificultad interpersonal [Patrick et al. 2009], y la respuesta a un sujeto de Impresión Clínica Global multidimensional de Cambio (GCIC) de que se trate PE: Un análisis de los datos agrupados de fase III confirma que la dapoxetina 30 y 60 mg aumentaron TLE y los resultados informados por los pacientes mejorados (OPI) de control, la angustia relacionada con la eyaculación-, dificultad interpersonal y la satisfacción sexual en comparación con el placebo. Los resultados de eficacia fueron similares entre cada uno de los ensayos individuales y para un análisis combinado, lo que indica que la dapoxetina es consistentemente más eficaz que el placebo, independientemente de los sujetos a las características demográficas. El aumento de la media promedio IELT (Tabla 2) fueron significativamente mayores con ambas dosis de dapoxetina versus placebo comenzando con la primera dosis de la medicación del estudio (dapoxetina 30 mg, 2,3 min; dapoxetina 60 mg, 2,7 min; placebo, 1,5 min; p Tabla 2 ). Sin embargo, como TLE en sujetos con EP se distribuye en un patrón de asimetría positiva, informando IELTs como medias aritméticas pueden sobreestimar la respuesta al tratamiento y la media geométrica TLE es más representativo del efecto del tratamiento real [Waldinger et al. 2008]. promedio Media geométrica IELT aumentó de aproximadamente 0,8 min al inicio a 2,0 y 2,3 min con dapoxetina 30 y 60 mg respectivamente (frente a 1,3 min con placebo; p 1,0 min y hasta 0,5 min mostró incrementos de 2,4 y 3,4, respectivamente con dapoxetina 30 veces mg, y 3.0 y 4.3 con dapoxetina 60 mg en comparación con 1,6 y 1,7, respectivamente, con placebo. dapoxetina fase de diseño del estudio III se vio limitada por el uso de los criterios del DSM-IV-TR y un TLE línea de base de menos de 2 minutos en el 75% de al menos cuatro intentos de coito sexual y la inscripción de los hombres con toda la vida y adquirió PE. La definición ISSM basada en la evidencia de PE de toda la vida no se había desarrollado cuando se desarrolló el programa de ensayos clínicos de fase III [McMahon et al. 2008]. A pesar de estas limitaciones, la población en general parece razonablemente representativa de la definición de ISSM EP de por vida (64.9% tenían EP de por vida; 58% tenía una TLE de menos de 1 min). En un análisis post hoc de los cinco grandes, doble ciego, ensayos dapoxetina controlados con placebo de fase III aleatorizados en el contexto de los nuevos criterios ISSM, se observaron resultados similares en los hombres con IELTs hasta 1 min y hasta 0,5 minutos al inicio del estudio [ McMahon y Porst, 2011]. Progresivamente se observaron mayores aumentos de plegado con la disminución de IELTs promedio de línea de base. Los sujetos con IELTs promedio de referencia de 1.5 y 2.6, 2.5, 3.0 y 4.3 con dapoxetina 60 mg. Este análisis post hoc se ve limitada por la aplicación retroactiva de la definición de ISSM EP de por vida a los estudios de intervención realizados anteriormente que emplearon diferentes criterios de inclusión / exclusión y criterios de valoración. Sin embargo, el intento de aproximar los datos de estudios con una población heterogénea de PE de toda la vida y adquirida a la definición ISSM de PE de toda la vida es algo equilibrada por el recientemente publicado análisis post hoc de la fase dapoxetina III de línea de base y los resultados del tratamiento de datos que sugieren que existen similitudes sustanciales en la línea de base IELT, OPI y la respuesta a la dapoxetina entre ambas poblaciones sub PE [Porst et al. 2010]. En general, los sujetos reportaron mejoras significativas en todos los elementos PEP con dapoxetina (p Tabla 2). Mientras que aproximadamente el 70% de los sujetos a través de grupos reportó 0,001) [McMahon y Porst, 2011]. Aproximadamente un tercio de los sujetos informaron de 0,05 para todos) [McMahon y Porst, 2011]. Un porcentaje significativamente mayor de sujetos reportó que su PE fue 0,001 para ambos). Varios estudios han informado de que los efectos del PE sobre el socio son esenciales para comprender el impacto de PE en el hombre y en la relación sexual [Byers y Grenier, 2003; McMahon, 2008; Metz y Pryor, 2000; Symonds et al. 2003]. Si PE debe ser considerada como un trastorno que afecta tanto a los sujetos y sus socios, los profesionales asociados deben ser considerados como medidas importantes para determinar los resultados de gravedad y tratamiento de la EP. Las parejas femeninas informó su percepción del hombre 0,001 para ambos) [Buvat et al. 2009]. ensayos posteriores a la comercialización / farmacovigilancia A pesar de la aprobación regulatoria en múltiples mercados, sólo un estudio post-comercialización independiente se ha publicado [Pastore y col. 2012]. En un ensayo abierto de dosis flexible de dapoxetina en 19 hombres con EP de por vida y una media aritmética de referencia TLE, de menos de 1 min, 12 semanas de tratamiento con dapoxetina 30 y 60 mg se asoció con un 5.4- y 5.9 veces mayor aumento en la media aritmética TLE, respectivamente [Pastore y col. 2012]. náuseas primera dosis, que progresivamente atenuado y desapareció al final del estudio, se experimentó un 12,5% y el 28,5% de los sujetos con dapoxetina 30 y 60 mg, respectivamente. La seguridad y tolerabilidad Entre los ensayos, la dapoxetina 30 y 60 mg fueron bien toleradas con una baja incidencia de acontecimientos adversos graves. Más del 50% de todas las fases III EA se informó en la primera visita de seguimiento después de 4 semanas de tratamiento y por lo general incluye síntomas gastrointestinales y del sistema nervioso central. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron náuseas, diarrea, dolor de cabeza, mareos, insomnio, somnolencia, fatiga y nasofaringitis (Tabla 3). A diferencia de otros ISRS que se utilizan para tratar la depresión, que se ha asociado con una alta incidencia de disfunción sexual [Lane, 1997; Montejo et al. 2001], la dapoxetina se asoció con bajas tasas de disfunción sexual. El EA más comunes en esta categoría fue la disfunción eréctil (placebo, 1,6%; dapoxetina 30 mg, según sea necesario, un 2,3%; dapoxetina 60 mg, según sea necesario, un 2,6%; dapoxetina 60 mg al día, 1,2%). Adversos fueron dependientes de la dosis y generalmente coincidía con el perfil farmacocinético de la dapoxetina, que se producen en el momento aproximado de las concentraciones séricas máximas ( 1,3 h) y una duración de aproximadamente 1,5 h. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron leves a moderados en gravedad, y pocas materias en todos los grupos informaron grave ( 3%) o grave (1%) AES. EA dio lugar a la interrupción del placebo, la dapoxetina 30 mg, según sea necesario, la dapoxetina 60 mg según sea necesario y dapoxetina 60 mg al día en 1,0%, 3,5%, 8,8% y 10,0% de los sujetos, respectivamente. eventos adversos emergentes del tratamiento se producen en al menos un 2% de los sujetos en fase III [agruparon los datos Buvat et al. 2009; Kaufman et al. 2009; McMahon et al. 2010; Pryor et al. 2006]. La seguridad cardiovascular La evaluación cardiovascular de dapoxetina se llevó a cabo a lo largo de todas las etapas de desarrollo de fármacos, con los hallazgos de los estudios de farmacología de seguridad preclínicos, estudios de farmacología de fase I clínicos que investigan el efecto de la dapoxetina en QT / QT corregido intervalos (QTc) en hombres sanos, y la fase III, aleatorizado , estudios controlados con placebo que evaluaron la seguridad (y eficacia) de la droga [Kowey et al. 2011]. Los estudios preclínicos farmacológicos de seguridad no sugieren un efecto electrofisiológico o hemodinámica adversa con concentraciones de hasta el doble dapoxetina superior a las dosis recomendadas. Fase I de estudios de farmacología clínica demostraron que la dapoxetina no prolongar el intervalo QT / QTc y tenía efectos electrocardiográficos ni clínicamente significativas ni evidencia de efectos retardados de la repolarización o de conducción, con la dosificación de hasta cuatro veces mayor que la dosis máxima recomendada [Modi et al. 2009]. Fase III de los ensayos clínicos de la dapoxetina en los hombres con PE indicó que la dapoxetina fue en general seguro y bien tolerado con las pautas de dosis (30 mg y 60 mg según sea necesario) [Buvat et al. 2009; Kaufman et al. 2009; McMahon et al. 2010. 2011; Pryor et al. 2006; Shabsigh et al. 2008]. Se prestó especial atención a las cuestiones de seguridad relacionadas con el sistema cardiovascular ya que el síncope se ha reportado con ISRS comercializados y había cinco casos de síncope vasovagal durante la fase I de estudios dapoxetina [Modi et al. 2009]. Se informaron eventos de síncope durante el programa de desarrollo clínico, y la mayoría se producen durante las visitas de estudio (en el sitio) en el día 1 después de la administración de la primera dosis cuando se llevaron a cabo diversos procedimientos (por ejemplo, maniobras ortostática, punciones venosas), lo que sugiere que los procedimientos han contribuido a la incidencia de síncope. A través de los cinco ensayos, síncope (incluyendo la pérdida de la conciencia) se produjo en un 0,05%, 0,06% y 0,23% de los sujetos tratados con placebo, dapoxetina dapoxetina 30 mg y 60 mg, respectivamente. El síncope no se asoció con taquiarritmia sintomática o sostenida en el Holter electrocardiograma (ECG) en 3353 sujetos [Buvat et al. 2009; Kaufman et al. 2009; McMahon et al. 2010. 2011]. La incidencia de la taquicardia ventricular no sostenida detectada-Holter fue similar entre sujetos dapoxetina tratados y los que recibieron el placebo, lo que sugiere que la dapoxetina no se arritmogénica y que taquiarritmia es por lo tanto poco probable que sea el mecanismo subyacente responsable de síncope visto en el programa clínico dapoxetina. Hubo un aumento estadísticamente no significativo en el número de un solo ventricular y extrasístoles supraventriculares en los grupos de dapoxetina, pero este resultado no se considera clínicamente significativa dada la naturaleza generalmente benigna de latidos ventriculares ectópicos que ocurren por sí solos en ausencia de cardiopatía estructural [ ng, 2006]. El síncope vasovagal parecía estar en la naturaleza y generalmente producido dentro de 3 h de la administración. Síncope fue más frecuente con la primera dosis de dapoxetina, que ocurre en 0,19% de los sujetos con la primera dosis de dapoxetina frente a 0,08% con una dosis posterior. El síncope se produjo con mayor frecuencia cuando la dapoxetina se administró en el sitio (0,31%) versus fuera del sitio (0,08%), que podrán referirse a los procedimientos relacionados con el estudio in situ, tales como punción venosa o ortostática maniobras que son conocidos por estar asociados con síncope. Esto fue consistente con informes anteriores que muestran que estos y otros factores contribuyen a desencadenar o síncope vasovagal. Apreciación del programa de desarrollo de la dapoxetina dapoxetina demuestran que se asocia con síncope vasovagal mediada (neuro). No se identificaron otros acontecimientos adversos cardiovasculares significativos asociados. seguridad neurocognitivo Los estudios de los ISRS en pacientes con trastornos psiquiátricos graves, por ejemplo, la depresión o el trastorno obsesivo-compulsivo, sugieren que los ISRS son potencialmente asociada con ciertos riesgos de seguridad, incluyendo neurocognitivo EA tales como la ansiedad, la hipomanía, acatisia y los cambios en el estado de ánimo [Coupland et al. 1996; Khan et al. 2003; Tamam y Ozpoyraz, 2002; Zajecka et al. 1997]. El análisis sistemático de los estudios aleatorizados, controlados sugirió un pequeño aumento en el riesgo de ideación suicida o intentos de suicidio en la juventud [Khan et al. 2003], pero no en adultos [Khan et al. 2003; Mann et al. 2006]. Sin embargo, estos riesgos de seguridad ISRS no han sido evaluadas previamente en hombres con EP. En el estudio de la seguridad de América del Norte [Kaufman y col. 2009] y el Estudio Internacional [Buvat et al. Se evaluaron 2009 efectos secundarios neurocognitivos], relacionados con los ISRS, tales como cambios de humor, ansiedad, acatisia o tendencias suicidas o disfunción sexual mediante una serie de medidas de resultado validadas incluyendo el Inventario de Depresión de Beck II, la valoración de la depresión de Montgomery-Asberg, la ansiedad de Hamilton 2000; Interacciones con la drogas Dosificación y administración Situación reglamentaria 2010; 2007; 2009; conclusiones Notas al pie referencias [PubMed]
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